干法制粒可壓性損失機制與條帶的表征
在最近的幾十年里，干法制粒在制藥行業(yè)的發(fā)展中日益受到關(guān)注。技術(shù)改進（控制輥輪間隙、壓制均勻的條帶、顆粒的性質(zhì)、改進輥側(cè)的密封及抑制細(xì)顆粒）促進了干法制粒日益普及。干法制粒是一個連續(xù)的單元操作，可以將一批分批進行生產(chǎn)，并以各種工藝參數(shù)共同進行處理。就生產(chǎn)的簡單性而言，干法制粒（DG）處于粉末直壓（DC）和濕法制粒（WG）之間，比濕法制粒工藝更簡單且不需要干燥。
干法制粒使用輥壓（RC）將松散的粉末壓制成條帶，然后粉碎制粒，能克服流動性不好、物料分層、混合不均勻、物料遇水發(fā)粘等問題。干法制粒具有高效的處方開發(fā)能力，并通過調(diào)節(jié)壓輥的速度、間隙尺寸、送料速度、輥壓、篩孔目數(shù)等可以在不同尺寸之間靈活轉(zhuǎn)換。但干法制粒通常面臨著多次制粒時可壓性損失和從實驗室/小試規(guī)模放大到商業(yè)規(guī)模困難并且難以對條帶進行表征等挑戰(zhàn)，也有甚至被發(fā)補而對可壓性損失以及多次制粒對溶出曲線的影響進行研究。本文就干法制粒時可壓性損失機制和條帶表征進行討論。
可壓性損失機制
已有不少研究者對可壓性損失的機制進行了研究，干法制粒可壓性損失可以從粘結(jié)面積（bonding area，BA）和粘結(jié)強度（bonding strength，BS）兩方面解釋。BA和BS之間相互作用，決定了片劑的抗張強度。制得的顆粒有較大的BA和BS對于片劑而言是有利的。任何影響B(tài)A或BS的因素都會影響顆粒的粉體學(xué)性質(zhì)而影響可成片性。
對于發(fā)生塑性形變的輔料，影響B(tài)A和BS的因素有潤滑劑、顆粒的尺寸、顆粒的硬度以及輔料的性質(zhì)（粒度、外形、空間結(jié)構(gòu)）等。通常潤滑劑加入方式為內(nèi)加和外加，不同方式使物料具有不同的性質(zhì)，這在考察工藝和處方設(shè)計時應(yīng)給予充分考慮和評估。通常若非處理粉體時需要（如避免粘輥）加入潤滑劑，則不建議內(nèi)加潤滑劑。與外加潤滑劑相比，內(nèi)加潤滑劑對可壓性產(chǎn)生的不利影響更加明顯。
加入潤滑劑后的混合時間會影響可壓性，如加入硬脂酸鎂后混合時間過長會引起過混合現(xiàn)象，引起可壓性降低。一些潤滑劑可以顯著影響片劑的抗張強度，潤滑劑的不同晶型（如硬脂酸鎂的不同晶型）使其比表面積不同而表現(xiàn)出不同的潤滑效率，在不同程度上影響B(tài)S而影響可壓性。API的晶型、形態(tài)、批間PSD差異、表面粗糙程度等也會存在差異，在不同程度上影響可壓性。
對于脆性材料而言，輥壓制粒則不會顯著降低物料的可壓性，但顆粒的硬度仍然很重要，脆性物料如甘露醇、噴霧干燥的一水乳糖、無水磷酸氫鈣等。脆性材料在碾壓后制粒時更易形成新的斷面，而具有相當(dāng)合適的BA，因此可壓性損失較低。脆性材料與塑性材料比值較高的處方進行干法制粒時可壓性損失速率也會降低。
干法制粒因設(shè)備使用時間長了旁路密封性不好導(dǎo)致漏粉較多或一次所制得的顆粒率不滿足流動性要求，而會進行多次制粒。制粒次數(shù)會影響粉體的可壓性損失，以MCC為模型，進行多次制粒，第一次輥壓引起MCC可壓性損失最高，并在后面的進一步輥壓中繼續(xù)降低，直到第5次輥壓時可壓性不再損失。當(dāng)在生產(chǎn)上進行多次輥壓制粒時，二次輥壓乃至多次輥壓會使物料出現(xiàn)“加工硬化”，即在反復(fù)輥壓時出現(xiàn)半透明或類似微泛油光的條帶，這對可壓性是不利的，此時應(yīng)該采取措施減輕“加工硬化”的現(xiàn)象，如降低輥壓、降低供料速度、或提高輥速等。
也有研究使用“孔隙率”的概念去表征干法制粒的顆粒或輥壓制得的條帶，研究發(fā)現(xiàn)孔隙率較高的顆粒在壓力作用下更易發(fā)生形變，這是因為高孔隙率的物料具有較大的BA。Herting和Kleinebudde研究了MCC和茶堿二元混合物干法制粒，二者粒徑不同，制備出不同孔隙率的條帶，加入潤滑劑在三種不同壓力下壓片。觀察到干法制粒可壓片性降低，其中孔隙率低的可壓片性損失較高。
事實上輥輪施加的壓力并不是干法制粒時的實際輥壓，實際輥壓也不易于精確控制。因此需要使用某些參數(shù)對條帶進行表征，如密度、孔隙率、機械強度等，以便在不同型號、不同品牌的設(shè)備上或生產(chǎn)設(shè)備上通過不同的參數(shù)實現(xiàn)干法制粒的重現(xiàn)性，解決放大時面臨的參數(shù)不一致的挑戰(zhàn)。影響干法制粒的因素見圖1。以下因素參數(shù)相同或不同，制備的條帶性質(zhì)相同即可解決放大所面臨的挑戰(zhàn)。
條帶的表征
2.1脆性（ξ）
脆性（ξ）定義為脆性試驗中產(chǎn)生的細(xì)粉的分?jǐn)?shù)，即脆碎度。計算公式如下：（Wb是樣品初始質(zhì)量，Wa是脆性試驗后大塊的質(zhì)量）。
使用脆碎度測定儀測定條帶的脆性，如圖2a所示，將條帶30g切成30mm×30mm見方的小快，如圖2b所示，但脆性測試轉(zhuǎn)數(shù)和轉(zhuǎn)速與脆碎度測定參數(shù)不同，脆性測試是以50rpm/min的速度轉(zhuǎn)500轉(zhuǎn)。測定后除去細(xì)粉，按照上式計算脆碎度。每批樣品重復(fù)測定三次，并計算均值與標(biāo)準(zhǔn)偏差。此法可針對某一品種的物料特性并根據(jù)后續(xù)的多批次數(shù)據(jù)制定相應(yīng)的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。
2.2條帶的密度
《Quanlity by Design for NADAs: A Example for Immediate-Release Dosage
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